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UROTERAPIA PARA PACIENTES DE CANCER

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Joseph Eldor, MD
Theoretical Medicine Institute
PO Box 12142, Jerusalem, 91120, Israel

Abstracto

Las células cancerosas liberan varios antígenos, algunos de los cuales aparecen en la orina. La auto-uroterapia oral se sugiere como una nueva modalidad de tratamiento para pacientes con cáncer. Proporcionará al sistema linfático intestinal los muchos antígenos tumorales para los cuales se pueden producir anticuerpos. Estos anticuerpos pueden transmitirse a través del torrente sanguíneo y atacar el tumor y sus células.

La Filosofía del Cáncer

Los microbios se conocían mucho antes de que se inventara la teoría de los gérmenes de la enfermedad. No fue el descubrimiento de gérmenes lo que revolucionó la medicina, sino la invención de una filosofía de explicación médica que permitió que los gérmenes fueran agentes causantes de enfermedades (1). Burnet y Thomas (2) postularon que la inmunidad mediada por células específicas puede haber evolucionado en vertebrados especialmente para la defensa contra el "enemigo interno" en lugar de contra la infección de microorganismos y parásitos. La mayoría de los cánceres humanos parecen carecer de antígenos verdaderamente específicos de tumor. La misma célula neoplásica puede expresar varios antígenos tumorales diferentes. Por ejemplo, se han demostrado antígenos de trasplante relativamente específicos de tumor con reacción cruzada en muchos tumores inducidos químicamente (3). Los antígenos de diferenciación asociados al tumor son compartidos por las células neoplásicas y embrionarias (4). La medida en que los pacientes humanos reaccionan inmunológicamente contra sus cánceres ha sido objeto de mucha controversia (5). Paul Ehrlich, en 1909, dijo: "Estoy convencido de que durante el desarrollo y el crecimiento las células malignas surgen con mucha frecuencia, pero que en la mayoría de las personas permanecen latentes debido a la acción protectora del huésped. También estoy convencido de que esta inmunidad natural no se debe a la presencia de cuerpos antimicrobianos, sino que se determina únicamente por factores celulares. Estos pueden debilitarse en los grupos de mayor edad en los que el cáncer es más frecuente "(6).

Antígenos Tumorales en Orina

Las células de melanoma humano expresan antígenos de membrana distintos de los de las contrapartes ectodérmicas normales (7). El antígeno asociado al tumor urinario (U-TAA) es uno de esos antígenos. Esta glucoproteína de alto peso molecular se describió por primera vez cuando se descubrió que la orina de melanoma reaccionaba con el anticuerpo autólogo (8). Desde entonces, el antígeno se ha detectado en la orina del 68% de los pacientes con melanoma. Además, se encuentra que los altos niveles de U-TAA se correlacionan positivamente con la aparición de la enfermedad en pacientes tratados quirúrgicamente (9). El antígeno prostático específico (PSA) se ha convertido en una importante prueba de laboratorio en el tratamiento del cáncer de próstata. Los niveles de PSA pueden obtenerse tan fácilmente de la orina anulada como de las muestras de suero (10).

La inmunocitología urinaria cuantitativa con anticuerpo monoclonal (mab) 486p 3/12 demostró ser valiosa para el uso diagnóstico en la orina de pacientes con cáncer de vejiga, especialmente en el seguimiento de pacientes con carcinoma superficial de vejiga (11). La inmunocitología urinaria cuantitativa es una herramienta general para evaluar la utilidad diagnóstica de los mabs, suponiendo que las células normales y malignas difieren en su expresión cuantitativa de un antígeno dado. Los criterios selectivos para la selección de los mabs para los enfoques de diagnóstico no deben solicitar la especificidad del tumor, sino que parecen diferentes expresiones cuantitativas de antígeno en los tejidos o células en cuestión La determinación del antígeno oncofetal del jugo gástrico, debido al desprendimiento directo de antígenos en el líquido alrededor de los tejidos del tumor, parece Indique con precisión la presencia y el grado de daño de la mucosa gástrica y que esté ligeramente influenciado por factores no relacionados (12). La edad de los pacientes, por ejemplo, modifica los niveles séricos de CEA (13). Se ha generado un anticuerpo monoclonal (mab) contra una línea celular de adenocarcinoma colorrectal humano (14), que reacciona con sialosiflucosillactoteraosa (15) correspondiente al antígeno del grupo sanguíneo sialilado Lewis (a). El antígeno definido por este anticuerpo, CA50, está elevado en el suero de muchos pacientes con tumores gastrointestinales (16), con una sensibilidad para el cáncer gástrico que varía del 20 (17) al 65% (18). Los niveles de CA50 (un antígeno gangliosídico asociado al tumor) se han determinado mediante una prueba RIA en suero, jugo gástrico y orina de pacientes sometidos a endoscopia del tracto gastrointestinal superior. La sensibilidad y la especificidad fueron respectivamente del 23% y del 89% para la determinación de CA50 en orina (19).

Se han detectado formas solubles de proteínas de membrana como los receptores de citoquinas o las moléculas de adhesión celular (CD14, receptor de TNF, CD25, receptor de IL-6, receptor de IFN-ç y CD54) en fluidos corporales humanos. Pueden tener funciones importantes en la regulación inmune al bloquear las interacciones receptor / ligando. El receptor de adhesión humano CD58 (LFA-3) se expresa en la mayoría de los tipos de células. Una forma soluble de CD58 (sCD58) se purificó de orina humana y se purificó parcialmente del sobrenadante de la línea celular derivada de Hodgkin L428 (20). El neoantígeno urinario específico de órganos de pacientes con cáncer colorrectal se ha utilizado para producir un anticuerpo monoclonal, BAC 18.1 (21). El neoantígeno específico de un órgano se origina en el colon y se excreta en la orina, por lo que los niveles de unión de BAC 18.1 en la orina pueden ser una ayuda diagnóstica para el cáncer colorrectal. Las poliaminas espermidina, espermina y su precursor de diamina putrescina son componentes ubicuos de las células de mamíferos que están fundamentalmente involucradas en estados proliferativos normales, malignos e inducidos. Se descubrió que las poliaminas y la ornitina descarboxilasa (ODC), la enzima limitante de la velocidad del metabolismo de la poliamina, desempeñan un papel importante en la promoción del tumor (22). La sugerencia de que las poliaminas juegan un papel importante en el cáncer colorrectal fue confirmada por estudios que encontraron concentraciones elevadas de poliaminas en sangre u orina (23) de pacientes con carcinoma de colon.

La sensibilidad de las poliaminas urinarias al cáncer de colon fue más alta para la espermidina total (92.1%), la putrescina acetilada (84.5%), la putrescina total (84.0%), la N1-acetilspermidina (79.3%) y la N8-acetilpermidina (78.6%), pero en general La especificidad de estos casos fue inferior al 65% (24). En pacientes con un tratamiento quirúrgico curativo exitoso, todas las concentraciones de poliamina urinarias elevadas antes de la operación disminuyeron notablemente y volvieron a la normalidad, mientras que fueron elevadas y aumentaron aún más en pacientes con recaída comprobada del tumor y / o metástasis en diferentes órganos (24).

La función del gen CD44 está severamente dañada, comenzando con las primeras etapas preinvasivas del desarrollo tumoral. Esto puede usarse como un medio de detección y diagnóstico de tumores tanto en muestras de tejido sólido (25) como en células exfoliadas en excretas y fluidos corporales obtenidos clínicamente (26). Los lisados de células de orina obtenidos de pacientes con cáncer de vejiga pueden discriminarse de los lisados de orina normales (27) usando transferencia Western con un anticuerpo monoclonal contra la forma estándar de la proteína CD44.

Inmunoterapia

Zbar y Tanaka (28) informaron por primera vez sobre la inmunoterapia animal basada en el principio de que el crecimiento tumoral se inhibe en los sitios de reacciones de hipersensibilidad retardada provocadas por antígenos no relacionados con el tumor. Inyectaron Mycobacterium bovis vivo (cepa BCG) en tumores intradérmicos establecidos y causaron regresión tumoral e impidieron el desarrollo de metástasis. Para un efecto terapéutico óptimo, fue necesario el contacto entre BCG y las células tumorales. La capacidad de los linfocitos inmunes tumorales para localizar específicamente el tumor ofrece una posibilidad de terapia que se ha utilizado en los últimos años (29). Se ha demostrado que el rechazo de tumores murinos que expresan antígenos de trasplante específicos de tumor está mediado principalmente por células inmunes (30). Entre el 6 y el 7% de los receptores de trasplantes pueden desarrollar cáncer como consecuencia de la inmunosupresión iatrogénica (31).

Los estudios sobre la capacidad de los linfocitos del paciente para lisar las células tumorales en los ensayos de liberación de isótopos a corto plazo (2-8 horas) han demostrado que los linfocitos de pacientes con cáncer generalmente pueden destruir solo las células tumorales del mismo paciente (32,34), a menos que las células efectoras no son células T citolíticas, pero, por ejemplo, las células asesinas naturales o las células asesinas activadas por linfocina, en cuyo caso las células neoplásicas que representan muchos tipos diferentes son sensibles.

Se cree que la inmunoterapia es capaz de eliminar solo cantidades relativamente pequeñas de células neoplásicas y, por lo tanto, el fracaso para inducir una regresión en pacientes con una carga tumoral excesiva no es inesperado (35,36). Un enfoque de la inmunoterapia es "xenogenizar" las células tumorales por infección viral. Otro es cultivar linfocitos infiltrantes de tumores con interleucina-2 y reinocularizarlos en el huésped con citocinas (37). La introducción de vectores recombinantes que expresan genes de citoquinas en células de linfocitos infiltrantes de tumores (38) o en las propias células tumorales (39) puede mejorar la migración de células inmunes efectoras al tumor con el consiguiente control inmunomediado. La considerable heterogeneidad en la expresión de antígenos de diferenciación asociados a tumores por células dentro del mismo tumor constituye un problema para cualquier inmunoterapia, ya que facilita el escape de variantes tumorales antigénicas negativas.

Un enfoque alternativo para aumentar la respuesta inmune a los antígenos de diferenciación asociados a tumores es tratar al huésped que se va a inmunizar para abolir una respuesta "supresora". Dicho tratamiento se puede proporcionar en forma de irradiación subletal de todo el cuerpo (4).

La anergia se define como un estado de falta de respuesta de los linfocitos T caracterizado por la ausencia de proliferación, producción de IL-2 y expresión disminuida de IL-2R (43,44). La mayoría de los datos disponibles apoyan la supresión como mecanismo de tolerancia oral (45,46). La supresión inmunológica se demuestra clásicamente mediante la supresión de las respuestas inmunes específicas de antígeno por los linfocitos T (47,48).

Autoantígenos

La administración oral de antígeno S (S-Ag), un autoantígeno retiniano que induce la uveítis autoinmune experimental, previno o disminuyó notablemente el aspecto clínico de la enfermedad inducida por S-Ag según lo medido por la inflamación ocular (49,50).

El tejido linfoide asociado al intestino tiene la capacidad de generar respuestas inmunes potentes por un lado, y de inducir tolerancia periférica a los antígenos externos por el otro (51,53). Ambos procesos requieren estimulación antigénica (53), implican la producción de citocinas (51) y pueden ocurrir al mismo tiempo, el primero que conduce a respuestas inmunes locales y sistémicas potentes, mientras que el segundo conduce a la falta de respuesta específica del antígeno sistémico (54). Se cree que la generación de respuestas inmunes adquiridas en el intestino delgado ocurre en los parches de Peyer (51,55).

Los antígenos proteicos alimentados por vía oral se encuentran en la sangre dentro de 1 hora de la alimentación (56). La tolerancia periférica no se induce localmente, sino que se induce sistémicamente al transferir el antígeno intacto, o sus péptidos, a la circulación (57,59). La tolerancia oral puede ser inducida por una sola alimentación de un antígeno proteico (60,61) o por varias alimentaciones intermitentes (46,62). Para probar si la alimentación con autoantígeno podría suprimir una enfermedad autoinmune experimental, se estudió el modelo de rata Lewis de encefalomielitis autoinmune experimental (63). Con el aumento de las dosis de GP-MBP, se suprimió la incidencia y la gravedad de la enfermedad, así como las respuestas proliferativas de las células de los ganglios linfáticos a MBP. Las respuestas de anticuerpos a MBP disminuyeron pero no de manera tan dramática como las respuestas proliferativas. Por lo tanto, parece que la tolerancia oral a la MBP, como a otros antígenos no propios (45), suprime preferentemente las respuestas inmunes celulares. Parece que la MBP homóloga es un tolerante oral más potente para la encefalomielitis autoinmune experimental que la MBP heteróloga (64).

Las células tumorales pueden escapar del reconocimiento inmune en huéspedes inmunocompetentes por evolución clonal. Se podría dirigir la atención para activar los efectores inmunes residentes para romper la anergia o tolerancia.

Uroterapia

Las inyecciones de orina subcutáneas fueron practicadas en 1912 por Duncan (65) de Nueva York bajo el nombre de autopioterapia para infecciones urinarias, y en 1919 por Wildbolz (65) de Berna con fines de diagnóstico. Cimino (66) de Palermo informó en 1927 sobre el uso de la autoterapia para las infecciones urinarias. Rabinowitch (67) en 1931 describió esta terapia de auto-orina para la gonartritis. Jausion y col. (68) usaron este tipo de terapia en 1933 para la desensibilización y los problemas endocrinológicos. Trataron con inyecciones de auto uroterapia a pacientes que sufrían de migraña, prurito, asma, urticaria, eccema, psoriasis, etc. Día (69) en 1936 trataron a pacientes con glomerulonefritis aguda y subaguda mediante la inyección de un extracto urinario autógeno. Sandweiss, Saltzstein y Farbman (70) informaron en 1938 que un extracto de orina de mujeres embarazadas tiene un efecto profiláctico y terapéutico sobre las úlceras experimentales en perros. Poco después, el mismo grupo observó que un extracto de orina de mujeres normales tiene un efecto beneficioso similar (71).

En 1926, Seiffert describió por primera vez la construcción de conductos de asa ileal para derivación urinaria (72). Bricker en la década de 1950 popularizó el uso del asa ileal como un medio de derivación urinaria supravesical después de la exenteración de malignidad pélvica en adultos (73). La ureterosigmoidostomía como medio de derivación urinaria se utilizó ampliamente desde 1920 hasta 1955. Fue este tipo de implante el que Hammer informó por primera vez en 1929 asociado con un tumor (74).

Los parches de Peyer son órganos linfoides inmunocompetentes que participan en las respuestas inmunes intestinales (75). Las células epiteliales dentro de las criptas del intestino delgado son una de las células que se dividen más rápido en el cuerpo y, sin embargo, muestran una de las tasas más bajas de transformación maligna (76). Las células madre en la mucosa del intestino delgado pueden dividirse cada 8 a 12 horas (77). Tapper y Folkman (78) demostraron que la exposición de los segmentos intestinales a la orina causa un marcado agotamiento linfoide en los segmentos. Estos estudios respaldan la idea de que existe un factor supresor de linfocitos en la orina (79). La presencia continua de orina que baña la mucosa intestinal parece inhibir localmente la regeneración de los parches de Peyer.

Starkey y col. (80) detectaron en la orina humana un material que es biológica e inmunológicamente similar al factor de crecimiento epidérmico que causa la proliferación y queratinización de los tejidos epidérmicos.

Se ha teorizado que el aumento de la susceptibilidad del colon al cáncer asociado con la existencia de un uréter implantado se relaciona con 3 factores: 1. El papel de la orina en el colon (81,82). 2. El efecto mecánico de la corriente fecal en el estoma (83). 3. La edad de la anastomosis (84). El adenocarcinoma de la mucosa del colon es una complicación reconocida de la ureterosigmoidostomía. El tumor, que se desarrolla adyacente a la unión del uréter con el intestino, ocurre 500 veces más que en la población en general y, en niños operados de esta manera, 7,000 veces más que en todas las personas menores de 25 años. El período de latencia es 5 a 50 años (81,85-87).

Es de conocimiento común que los tumores malignos pueden desaparecer espontáneamente aunque con poca frecuencia (88,90).

Por lo general, se acepta que esto podría deberse al menos en parte a una reacción inmunológica (91,92). El adenocarcinoma renal es uno de los tipos de cáncer en los que se han descrito con mayor frecuencia tales regresiones espontáneas (88,90).

Los extractos urinarios de pacientes con anemia aplásica (93) y púrpura trombocitopénica idiopática (94) son capaces de estimular el crecimiento de colonias de megacariocitos en cultivo, y cuando se inyectan en ratas también pueden inducir trombocitosis en sangre periférica y megacariocitosis en los bazos de estos animales. Stanley y col. (95) demostraron que los conejos inmunizados con concentrados de orina humana de pacientes leucémicos desarrollaron anticuerpos que neutralizaron el factor estimulante de colonias de médula ósea de ratón en orina humana y suero humano.

Pre-conclusión

Henry Sigerist dijo, hace más de 50 años: "Personalmente tengo la sensación de que el problema del cáncer no es simplemente un problema biológico y de laboratorio, sino que pertenece en cierta medida al ámbito de la filosofía. Todos los experimentos requieren cierta filosofía preparación. Y tengo la sensación de que en el caso del cáncer, muchos experimentos se llevaron a cabo sin los antecedentes filosóficos necesarios y, por lo tanto, resultaron inútiles"(96).

Conclusión

La uroterapia se sugiere como un nuevo tipo de inmunoterapia para pacientes con cáncer. A diferencia de la inmunoterapia clonal, la orina de los pacientes con cáncer contiene muchos antígenos tumorales que constituyen el tumor. La autouroterapia oral proporcionará al sistema linfático intestinal los antígenos tumorales para los cuales pueden producir anticuerpos debido al no auto reconocimiento. Estos anticuerpos pueden transmitirse a través del torrente sanguíneo y atacar el tumor y sus células.

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